2011年，何育骏参演由唐沸潮、宋嘉、杨易共同主演的科幻青春励志剧《火力少年王之舞动火力》，在剧中担纲男一号饰演杨帆，由此开启演艺生涯。2012年，他在曹京文导演的爱情故事片《大别山之恋》中担任音乐天才少年兵兵的角色，同时参演网络电影《混子》，演绎个性反叛的李雨谦。之后他主演古装喜剧电影《山寨之王》，塑造诙谐幽默的官老二形象。2014年，他主演的《大别山之恋》荣获美国百老汇国际电影节最佳浪漫影片。同年，他参演都市情感剧《酸甜苦辣小夫妻》，饰演阳光的扎西。

2015年，除了参演民国情感剧《戴流苏耳环的少女》中的小金子和抗战剧《铁血军魂》之外，何育骏还在红色电影《绝战》中饰演男主张启明，献上屏幕初吻。同年，他再次参演网络剧《纳妾记第二季》和《纳妾记第三季》。2016年，他主演的民国悬疑剧《煮妇神探》在浙江卫视播出，饰演为爱奋不顾身的富家公子马汉城。